特発性肺線維症に対する新たな治療標的PAK2を発見

〜シングルセルRNA-seq解析および空間トランスクリプトーム解析技術を統合した最先端の手法により解明〜

東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター次世代創薬研究部の藤田雄准教授、同大学内科学講座呼吸器内科の渡邉直昭助教、平野悠太助教、吉田昌弘講師、荒屋潤教授、国立がん研究センター研究所病態情報学ユニットの山本雄介ユニット長、および埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科の石黒卓副部長、呼吸器外科の髙橋伸政科長、病理診断科の清水禎彦医師らの研究グループは、特発性肺線維症（IPF）注1患者の肺組織を対象に、シングルセルRNA-seq解析注2と空間トランスクリプトーム解析注3技術を用いて、IPFの進行に関わる病的線維芽細胞の分子的特徴と空間分布を明らかにしました。IPFでは、上皮の再生障害により、線維芽細胞巣注4（Fibroblastic foci, FF）周囲に異常上皮細胞（aberrant basaloid cell注5）が出現し、進行病変（Dense Fibrosis, DF）への移行に関与します。本研究では、これらFFおよびDFに局在しaberrant basaloid cellと相互作用しながら線維化を促進するニッチ注6を形成するWNT5A+ CTHRC1+線維芽細胞を同定し、これらの細胞で活性化されているPAK2というキナーゼ注7が新たな治療標的であることを示しました。さらにPAK2阻害剤よる線維化抑制効果をマウスモデルで実証しました。本研究によりIPF病態の詳細な解明につながり、ひいては新たな治療法開発への貢献が期待されます。この研究成果は、欧州呼吸器学会雑誌「European Respiratory Journal」にオンライン版に掲載されました。（日本時間 2025年7月17日公開）

【概要】

シングルセルRNA-seqと空間トランスクリプトーム解析を併用し、IPF患者由来の肺組織における細胞種と遺伝子発現の空間的な特徴を包括的に解析しました。
線維化病態に関わる新規の線維芽細胞(WNT5A+CTHRC1+myofibroblast)を同定しました。
WNT5A+CTHRC1+myofibroblast含む線維化領域にPAK2が活性化していることが判明し、新規治療標的を同定しました。
PAK2阻害剤を用いたin vitro, in vivoにおける実証実験で、高い抗線維化効果を確認しました。
本研究がIPF病態のより詳細な解明につながり、新たな治療開発へと繋がることが期待されます。



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