がん細胞死が抗腫瘍免疫を活性化する機序の一端を解明　ミトコンドリアDNAの量が重要な因子に

発表のポイント
- がん免疫療法の仕組みや効果を事前に予測する方法については、いまだ十分に解明されていませんが、研究グループは、がん細胞内のミトコンドリアが、抗腫瘍免疫の活性化に関わる重要な因子であることを明らかにしました。
- がん細胞内ミトコンドリアのDNAとチトクロムcの量的バランスが、分子標的薬による細胞死に伴う免疫応答を左右することを見いだし、がん細胞死の最大化だけでなく、抗腫瘍免疫の活性化に着目する新たな視点を示しました。
- KRAS遺伝子変異陽性がん細胞では、ミトコンドリアDNAが蓄積しており、マウスモデルにおいてMEK阻害薬とマイトファジー阻害薬に免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせると抗腫瘍効果が高まりました。
- 今後、ミトコンドリアDNAの量が治療効果を予測する手がかりとなる可能性について検証を進め、分子標的薬と免疫療法を組み合わせた治療戦略の開発につなげるための研究をさらに進めていきます。

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図1　本研究で明らかになったがん細胞死が抗腫瘍免疫の活性化につながる仕組み

概要
国立がん研究センターと京都大学、名古屋大学らの研究チームは、がん細胞内のミトコンドリアDNAの量が、がん細胞死に伴って抗腫瘍免疫が活性化されるかどうかを左右する重要な因子であることを明らかにしました。
分子標的薬は、標的となる遺伝子異常を持つがんに高い効果を示す一方で、治療抵抗性や再発が課題となっています。免疫チェックポイント阻害薬との併用が期待されていますが、効果を高めるには、分子標的薬によるがん細胞死が免疫を活性化するかどうかが重要です。がん細胞死には、免疫を活性化する「免疫原性細胞死」と、免疫をほとんど刺激しない「アポトーシス」がありますが、この違いを生む条件は十分にわかっていませんでした。
本研究ではまず、KRAS遺伝子変異をもつがんではミトコンドリアDNAが蓄積していることを明らかにしました。次に、ミトコンドリアDNAを多く持つがん細胞に、特定の分子を狙って作用する分子標的薬と、細胞内でのミトコンドリアの分解を抑えるクロロキンを併用すると、ミトコンドリアDNAが細胞質へ放出され、免疫応答が誘導されることを示しました。また、ミトコンドリアDNAと、アポトーシスを誘導するたんぱく質であるチトクロムcとのバランスが、がん細胞死に伴う免疫応答を左右することを見いだしました。
さらに、マウス実験では、MEK阻害薬とマイトファジー阻害薬に免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせると、抗腫瘍効果が高まりました。一方、ミトコンドリアDNAが少ない腫瘍では、この効果はみられませんでした。
今後、ミトコンドリアDNAの量が治療効果を予測する手がかりとなる可能性について検証を進め、分子標的薬と免疫療法を組み合わせた治療戦略の開発につなげるための研究をさらに進めていきます。
本研究は、米国科学誌「Immunity」に米国東部時間2026年10月30日（日本時間2026年10月31日）掲載されました。
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