ケトジェニック食でのLDLコレステロール急上昇は遺伝的要因が影響、スタンフォード大研究

低炭水化物食（ケトジェニック食）を実践した際にLDLコレステロールが急上昇する人と変化しない人がいる理由は、遺伝的要因による可能性が高いことが、スタンフォード大学の新たな分析で示された。遺伝的に飽和脂肪酸への感受性が高い人は、低炭水化物食でLDLが上昇しやすいという。本研究は学会発表の段階であり、査読付き論文としての正式な出版は未了だが、低炭水化物食を実践する人は定期的な脂質検査を行うことが推奨される。

■低炭水化物食とコレステロールの矛盾に対する遺伝学的説明

月曜日の朝、2人の人物が全く同じ低炭水化物食を始める。90日後、1人はLDLコレステロールがほとんど変わらず安堵するが、もう1人はスタチン（コレステロール低下薬）の服用を検討するほど数値が跳ね上がる。どちらも食事制限を破っておらず、三大栄養素のバランスを誤解していたわけでもない。米国栄養学会の主要カンファレンス「NUTRITION 2026」で先週月曜日に発表された研究は、この差が生じる理由について、最初の食事を摂る前からDNAに実質的に刻まれているという、これまでで最も遺伝学的に正確な説明を提示している。

メリーランド州ナショナルハーバーで開催された同カンファレンスで月曜午後2時42分（米国東部時間）に発表された、スタンフォード大学の画期的なランダム化比較試験「DIETFITS」の再分析によると、ポリジェニック・リスク・スコアで定量化された「LDLコレステロール上昇の遺伝的素因」が高い人は、低炭水化物・高脂肪食でLDLが上昇する可能性が有意に高いことが判明したと、同研究のプレスリリースは伝えている。研究はまた、そのメカニズムも特定した。炭水化物の制限そのものではなく、遺伝的リスクを抱える人が持つとみられる「飽和脂肪酸に対する感受性の高さ」が原因だった。低脂肪食を実践した人にはこのような遺伝子と食事の相互作用は見られず、飽和脂肪酸の摂取量が少ない状態では遺伝的素因は静かなままだったと、プレスリリースは確認している。

この研究が取り上げた矛盾は、長年にわたり臨床医を悩ませ、食事療法に関する論争を激化させてきた。ケトジェニック食や低炭水化物食の著名な支持者は、これらの食事が心臓の健康に良いと主張する。一方で、同じく著名な心臓病専門医たちは、一部の患者でLDLが急上昇することを示す研究を引用する。両陣営とも実際のデータを引用している。なぜなら、両陣営とも「異なる人々」における実際の結果を説明しているからだ。

分析を主導したスタンフォード大学医学部のポスドク研究員であるAlexa Barad氏（PhD, RDN）は、「『低炭水化物食は常にLDLコレステロールを上昇させる』と言う人もいれば、『私のLDLコレステロールは全く変わらなかった』と言う人もいるかもしれない」と述べている。「我々の発見は、少なくとも部分的には個人の遺伝的構成によって、両方の経験が真実になり得ることを示唆している」とBarad氏は語った。

スタンフォード大学のChristopher D. Gardner氏（PhD）が主導し、2018年にJAMA誌に掲載されたDIETFITS試験では、糖尿病のない18歳から50歳までの成人609人を登録し、健康的な低炭水化物食または健康的な低脂肪食のいずれかに12か月間ランダムに割り当てた。JAMAの元の論文によると、主要な試験結果では、2つのグループ間で体重減少に意味のある差は見られず（中央値で低脂肪食が5.3kg減、低炭水化物食が6.0kg減）、どちらの食事が決定的に優位というわけではなかった。元の分析では、3つの特定の遺伝的変異やインスリン値が、どちらの食事が体重減少に最適かを予測できるかどうかもテストされたが、そのような一致は見られなかった。

今回のBarad氏による新たな分析は、体重減少ではなくLDLの反応という異なる問いを立て、劇的に高度な遺伝学的手法を用いた。プレスリリースが説明するところによれば、3つの個別の遺伝的変異の代わりに、ゲノム全体にわたる数千の遺伝的変異を集約して単一のポリジェニック・スコアを算出した。このスコアは、少数の単一変異よりもはるかに多く、個人のLDLコレステロールが高くなりやすい、あるいは低くなりやすいという遺伝的傾向を捉えることができる。遺伝子データが利用可能だったDIETFITSの参加者431人について、研究者らは最初の6か月間における遺伝子型、飽和脂肪酸の摂取量、割り当てられた食事、およびLDLの変化の関係を追跡した。

■ポリジェニック・スコアの仕組みと単一遺伝子検査との違い

この方法論の転換がなぜ重要なのかを理解するには、LDLコレステロールが遺伝的にどのように制御されているかを簡単に確認する必要がある。

単一の遺伝子がLDLを制御しているわけではない。代わりに、ゲノム全体に分布する数千の一般的な遺伝的変異（一塩基多型：SNP）が、それぞれLDLの除去と産生を高くしたり低くしたりする方向に、わずかで相加的な影響を与えている。Nature ProtocolsのPRSチュートリアルで説明されているように、ポリジェニック・スコアは、大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）から導き出された各変異の効果量に、数千のこれらの位置における個人の遺伝子型を掛け合わせ、その結果を単一の数値に合計することで機能する。スコアが高いということは、その個人がゲノム全体でLDLを上昇させる変異を平均より多く持っていることを意味し、スコアが低いということはその逆を意味する。

ここで働く重要な生物学的メカニズムは、肝臓のLDL受容体である。LDL上昇の素因に関連する遺伝的変異は、血流からLDL粒子を取り込んで除去するタンパク質であるこの受容体の、肝臓での発現を低下させる傾向がある。この状況に食事からの飽和脂肪酸が加わると、問題はさらに複雑になる。飽和脂肪酸はLDL受容体の合成を抑制し、各LDL粒子の足場を形成する構造タンパク質であるアポリポタンパク質B-100の産生を増加させる。より多くのLDL粒子が血中に入り、除去される量は減る。

ポリジェニックLDLリスクスコアが低く、LDL受容体の活性が遺伝的に平均かそれ以上である個人の場合、この食事による圧力は、意味のあるLDL上昇を伴わずに吸収される可能性がある。一方、ポリジェニック・リスク・スコアが高い個人の場合、肝臓のすでに低下している除去能力が飽和脂肪酸によってさらに押し下げられ、ある人のケトジェニック食の検査結果を憂慮すべきものにする一方で、別の人の結果は平坦なままにするという、劇的なLDLの急上昇を引き起こす。

プレスリリースによると、元のDIETFITS分析が行ったような、3〜5個の個別のSNPをテストする従来のアプローチでは、LDL反応における遺伝的差異の全体のごく一部しか捉えられない。ポリジェニック・アプローチは実質的により多くを捉えるため、小さなSNPパネルを用いた過去の遺伝子と食事の相互作用の研究が、しばしば決定的な結果を出せなかった理由を説明している。

■なぜ低脂肪食はリスクを和らげるように見えるのか

この分析から得られた最も臨床的に有用な発見の1つは、低脂肪食では「何が起きなかったか」である。プレスリリースによると、ポリジェニックLDLリスクスコアに関係なく、有意な遺伝子と食事の相互作用は現れなかった。LDLが上昇しやすい遺伝的傾向が高く、健康的な低脂肪食に割り当てられた個人は、低炭水化物食グループの参加者と同じようなLDLの上昇を見せなかった。

この発見には、直接的なメカニズム的解釈がある。低脂肪食は本質的に飽和脂肪酸の摂取を制限するため、LDL受容体の抑制とapoBの過剰産生を引き起こす主な食事の引き金が取り除かれる。食事の引き金がなければ、遺伝的素因が増幅される余地が少なくなり、相互作用は消失する。

「我々の発見は、一部の個人がその遺伝的背景ゆえに、特に低炭水化物食の文脈において、飽和脂肪酸のLDLコレステロール上昇効果に対してより敏感である可能性を示唆している」とBarad氏はプレスリリースで述べている。

■背景：この発見が混迷する議論のどこに位置づけられるか

Barad氏の研究結果は、何もないところから生まれたわけではない。低炭水化物食やケトジェニック食におけるLDLに関する科学的議論は、何年にもわたって複雑さを増してきた。

一般的に研究では、低炭水化物食は平均してHDL（いわゆる「善玉」コレステロール）を改善し、中性脂肪を減少させることが示されており、これらは心血管リスクにとってプラスと広く見なされている結果である。しかし、LDLへの影響は、研究、集団、個人間で一貫していない。UK Biobankのデータを用いた2023〜2024年の分析では、低炭水化物・高脂肪食を食べていると報告した参加者は、LDL-Cおよびアポリポタンパク質Bのレベルが有意に高く、約12年の追跡調査後、標準的な食事をしている参加者の約2倍の割合（4.3%に対して9.8%）で主要な心血管有害事象を経験したことが、IatanらのJACC Advancesの研究で判明した。重要なことに、JACC Advancesの論文が報告しているように、同じUK Biobankの研究で、LDLポリジェニック・リスク・スコアが高い個人は、低炭水化物・高脂肪食において最も高いLDL濃度を示した。これはBarad氏の結果を直接的に予期し、補強する発見である。

別の現象として、リーンマス・ハイパーレスポンダー（LMHR）プロファイルが、2021年後半に査読付き文献で正式に記述された。これらは通常、痩せていて代謝的に健康な個人（低中性脂肪、高HDL）であり、ケトジェニック食を取り入れると、LDLレベルが300 mg/dL以上に達し、懸念される標準的な臨床閾値である130 mg/dLをはるかに超える。Norwitzらが説明するように、提案されている説明である「脂質エネルギーモデル」は、蓄積された中性脂肪をあまり持たない痩せた個人は、VLDLからLDLへの経路を通じてより積極的にエネルギーを動員し、滞留ではなく活発な脂質代謝の副産物として高いLDLを生成するというものである。2024年の臨床試験（KETO試験）では、ケトジェニック食を実践しているそのような個人80人を冠動脈CT血管造影を用いて追跡し、12か月にわたってプラークとの明確な相関関係は見られなかった（ただし、ベースラインで既存のプラークがあった人は悪化する傾向があった）。

Barad氏のポリジェニック・スコアの枠組みとLMHRの代謝の枠組みは、相互に排他的なものではない。LMHRプロファイルは代謝マーカー（中性脂肪、HDL、体組成）によって特定されるが、ポリジェニック・アプローチは遺伝的なゲノム構造を直接調べる。ある個人は、代謝的に痩せていて、かつLDLが上昇しやすい遺伝的素因を持っているかもしれないし、どちらか一方だけかもしれないし、どちらでもないかもしれない。遺伝子分析は、一部の個人のLDL受容体システムが食事の脂肪に対してより劇的に反応する理由について、補完的で上流の説明を提供する。

■「遺伝的リスクがある」ことの実践的な意味と対策

現在、何らかの形の低炭水化物食やケトジェニック食を実践している何千万人ものアメリカ人にとって、Barad氏の発見は、行動を起こすために遺伝子検査を必要としない実践的なガイダンスに翻訳される。

プレスリリースによると、Barad氏は、ポリジェニック・リスク・スコアを利用できなくても、この研究は重要なメッセージを伝えていると指摘した。それは、隣人の経験が自分の経験を予測すると決めつけるのではなく、食事の変更に対して自分の体が実際にどう反応するかを監視することである。低炭水化物食を始める前の脂質検査と、3〜6か月後の再検査は、集団レベルの平均では代用できない個人のデータを提供する。

大規模な遺伝子型判定のコストが下がり続けるにつれて、臨床遺伝子検査へのアクセスは拡大している。プレスリリースの食事に関する推奨事項によると、Barad氏は、ポリジェニックLDLスコアが最終的に、低炭水化物食を始める前により綿密なモニタリングが必要な患者や、バター、牛脂、脂肪の多い赤身肉、加工肉ではなく、オリーブオイル、アボカド、ナッツ、種子などの不飽和脂肪源を摂るよう具体的に指導すべき患者を、臨床医が特定するのに役立つ可能性があると示唆した。

公式の食事ガイドラインによると、現在の米国の食事ガイドラインでは、飽和脂肪酸を1日のカロリーの10%未満に制限することを推奨している。炭水化物のカロリーが主に脂肪に置き換えられる厳格な低炭水化物食やケトジェニック食では、脂肪の種類に意識的に注意を払わないと、この10%の目標を簡単に超えてしまう。標準的な欧米の食事からバターと牛肉中心のケトジェニック食に移行した遺伝的リスクのある人は、ある心血管リスク因子を別のリスク因子と交換しているだけかもしれない。

■このツールがまだすべての人に等しく機能しない理由

Barad氏の発見が伴う最も重要な留保事項であり、研究自体も認めている点は、サンプルサイズやカンファレンスの抄録段階であることについてではない。それは、ポリジェニック・スコアが誰を対象に構築され、検証されたかについてである。

元のJAMAの出版物によると、DIETFITSのコホートは主に白人で、高学歴であり、サンフランシスコ・ベイエリアから抽出されていた。Nature Reviews Geneticsでレビューされているように、ヨーロッパ系の集団のゲノムワイド関連解析から導き出されたポリジェニック・リスク・スコアは、非ヨーロッパ系の人々では精度が落ちることが知られており、これは現在利用可能なほぼすべてのポリジェニック・ツールに影響を与える、PRS分野で文書化された限界である。PRSを構築するために使用されるSNPの効果量はGWASデータから推定され、それらの推定値はGWASの祖先構成によって形作られる。新しい個人の祖先的背景がGWASのトレーニング集団と一致しない場合、スコアの予測精度は低下する。

これは、現在ケトジェニック食や低炭水化物食を食べている人々の大部分を占めるアフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、アジア系アメリカ人、その他の非ヨーロッパ系の低炭水化物ダイエッターにとって、Barad氏の分析で使用された特定のポリジェニックLDLスコアが、彼らのLDL反応を確実に予測しない可能性があることを意味する。民族的に多様なコホートでの再現は、形式的な科学的留保事項ではない。それは、幅広い集団を保護するツールと、より狭いサブセットにのみ役立つツールとの違いである。

「これらの発見は、人々が食事にどう反応するかには真の不均一性があることを浮き彫りにしている。食事に関する会話は、時に過度に単純化されることがある」とBarad氏は報道陣に語った。

この枠組みが臨床現場で公平に提供されるようになるには、多様な集団でのさらなる研究と、LDLの食事反応に対する祖先特異的または多祖先ポリジェニック・スコアの開発が必要となるだろう。欧州心臓病学会（ESC）は2025年に、心血管リスク評価におけるポリジェニック・リスク・スコアの慎重な使用を正式に承認した。これは臨床的受容が高まっている兆候であるが、ESCの2025年の臨床コンセンサス声明で詳述されているように、「慎重な」という強調はまさにこの限界を反映している。

■暫定的なステータスと今後の展開

カンファレンス自体の免責事項によると、NUTRITION 2026で発表されたすべての研究は、査読委員会によって選出されたが、まだ完全な査読付きジャーナルへの掲載を完了していない。これは、発見が確定した科学的記録の一部となるための基準である。Barad氏の発見は、査読付き論文が発表されるまでは暫定的なものと見なされるべきである。

その留保事項は、彼らの臨床的な方向性を損なうものではない。「ポリジェニックLDLリスク → 肝臓のLDL受容体能力の低下 → 食事からの飽和脂肪酸に対する感受性の増幅 → 脂肪の多い低炭水化物食でのLDL上昇」というメカニズムの論理は妥当であり、遺伝子データが利用可能な431人の参加者における遺伝子と食事の相互作用の分析は、ニュートリゲノミクス研究の基準に照らして意味のあるデータセットである。低脂肪食グループで相互作用が見られなかったことは、観察研究には存在しない内部対照を提供することで、結論を強固なものにしている。

長年約束されながらもめったに実現しなかった、真にパーソナライズされた栄養指導という夢は、小さく具体的な段階で前進しているのかもしれない。状況を悪化させる食事パターンに取り組む前に、誰が危険なコレステロール反応を起こす遺伝的素因を持っているかを知ることは、夢のすべてではないが、これまで実施された中で最も厳密な食事試験の1つから得られた証拠によって現在裏付けられている、夢の一部である。

現在低炭水化物食やケトジェニック食を実践している人にとって、この研究からのメッセージは、やめることではなく、確認することである。脂質検査を受けること。数値を見ること。もしLDLが上昇しているなら、その原因は意志の力というよりも遺伝的な生物学にある可能性が高く、その解決策は食事療法を放棄することよりも、そこに含まれる脂肪の種類を変えることにあるかもしれない。

■注目ポイントQ&A

●友人はケトジェニック食や低炭水化物食でLDLコレステロールが上がらないのに、なぜ私は急上昇するのですか？

スタンフォード大学のAlexa Barad氏（PhD, RDN）らがNUTRITION 2026で発表した研究によると、その説明は主に遺伝的なものだと示唆されています。ゲノム全体でLDLを上昇させる遺伝的変異（ポリジェニック・リスク・スコアとして捉えられます）を多く持つ人は、低炭水化物食でLDLが上昇する可能性が有意に高いとみられます。そのメカニズムは飽和脂肪酸に対する感受性の高さにあるようです。炭水化物からのカロリーを補うために脂肪の摂取量が増える低炭水化物食では、遺伝的リスクのある人は飽和脂肪酸を摂取するごとにLDLの上昇が大きくなります。遺伝的素因が低い人は同じような反応を示しません。研究結果によれば、どちらの結果も現実であり、その違いは自制心ではなく生物学的なものです。

●LDLコレステロールのポリジェニック・リスク・スコアとは何ですか？また、検査を受けることはできますか？

LDLコレステロールのポリジェニック・リスク・スコア（PRS）とは、ゲノム全体にわたる数千の遺伝的変異の推定効果を集約し、LDL値が高くなりやすいか低くなりやすいかという遺伝的傾向を推定する単一の数値です。1つまたは少数の遺伝子を調べる従来の遺伝子検査とは異なり、PRSは、LDL反応の遺伝的差異の多くを説明する数千の小さな遺伝的影響を捉えます。食事指導のためのPRSの臨床展開はまだ標準的な実践ではなく、研究はまだ調査段階にあります。一部の医療機関では心血管リスクパネルの一部としてLDL PRSを提供しており、消費者直販の選択肢も存在しますが、品質や規制当局の監視には大きなばらつきがあります。NIHのポリジェニック・スコアの概要によると、関心のある人は医師や登録栄養士に検査について相談すべきとされています。

●ケトジェニック食を実践中でLDLが上昇している場合、どうすればよいですか？

Barad氏の発見は、遺伝子検査を必要としない2つの実行可能なステップを示しています。第一に、低炭水化物食を開始して3〜6か月後にフォローアップの脂質検査を受けてください。個人の反応は集団の平均からは予測できず、早期発見によりあなたと医師が対策を講じる時間が得られます。第二に、LDLが上昇している場合は、炭水化物を低く保ちながら、飽和脂肪酸源（バター、脂肪の多い赤身肉、加工肉、全脂乳製品）から不飽和脂肪酸源（オリーブオイル、アボカド、ナッツ、種子）への移行を検討してください。現在の米国の食事ガイドラインでは、飽和脂肪酸を1日のカロリーの10%未満に抑えることを推奨しており、厳格な低炭水化物食でこの目標を達成するには、意識的な脂肪の選択が必要です。研究の食事に関する推奨事項によると、これらのステップは遺伝子検査を利用できるかどうかに関わらず推奨されます。

●この研究はすべての民族的背景を持つ人々に等しく適用されますか？

まだ適用されません。この分析の基になったDIETFITSコホートは主に白人で、サンフランシスコ・ベイエリアから抽出されていました。Nature Reviews Geneticsでレビューされているように、ヨーロッパ系のゲノムワイド関連解析から導き出されたポリジェニック・リスク・スコアは、非ヨーロッパ系の人々では精度が落ちることが知られています。これは、Barad氏の研究で使用された特定のポリジェニックLDLスコアが、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系、アジア系アメリカ人、その他の非ヨーロッパ系の個人のLDLの食事反応を確実に予測しない可能性があることを意味します。このツールが臨床現場で公平に適用されるには、民族的に多様なコホートでの再現が不可欠です。そのような研究が存在するまでは、非ヨーロッパ系の個人は同じ一般的なモニタリングの推奨事項（食事変更前後の脂質検査）を適用し、自身の特定のリスクプロファイルについて臨床医と相談すべきです。

元記事: Keto LDL Spike Follows Your Genes, Not Just Your Plate, Stanford Finds